Nivolumab comparado con Pembrolizumab en tratamiento adyuvante de pacientes con melanoma cutáneo operado / Nivolumab Compared With Pembrolizumab In Adjuvant Treatment Of Patients With Operated Cutaneous Melanoma

INTRODUCCIÓN: En el Perú, el melanoma maligno es la décimo tercera neoplasia con mayor frecuencia, alcanzando una incidencia de 1.8 por cada 100 000 personas con una mortalidad de 1.0 por 100 000, registrándose una incidencia de 1282 nuevos casos y una mortalidad de 364 casos anualmente. La resección quirúrgica de la lesión cutánea primaria y ganglionar con intención curativa es el estándar de tratamiento para los pacientes con melanoma primario de piel en estadios tempranos. Sin embargo, a pesar de la cirugía con intención curativa, un porcentaje de pacientes presentan recurrencia de enfermedad durante su evolución, especialmente aquellos con melanoma cutáneo estadio III. En pacientes con melanoma cutáneo estadio clínico IIIA y IIIB la sobrevida a 10 años es del 88% y 77%; y la sobrevida disminuye de forma más marcada en el estadio IIIC y IIID, siendo del 60% y 24%, respectivamente, por tal motivo se ha evaluado agentes adyuvantes que ayuden a reducir el riesgo de recurrencia. TECNOLOGÍA: Nivolumab y Pembrolizumab son agentes anti-PD1 y están reconocido por la FDA y EMA como parte del tratamiento adyuvante en melanoma cutáneo operado estadio III. MÉTODOS: La perspectiva adoptada fue la del financiador/pagador, que en este caso es el Sistema Integrado de Salud (S.I.S); por ello los costos directos (el costo de adquisición, el costo de administración de medicamentos, el costo de monitoreo de medicamentos y el costo de los eventos adversos), están seleccionados en función de los costos que el S.I.S debe asumir. No se consideró una tasa de descuento, ya que los flujos financieros se comparan a lo largo del tiempo, además, desde la perspectiva de los costos diferenciales, al no comparar entre dos intervenciones sino solo el impacto bajo un comparador, la utilización del descuento como reflejo de oportunidades perdidas de inversión deja de tener valor. El horizonte temporal que se está tomando para el Análisis de Impacto Presupuestario es de 3 años (2022 - 2024). Siendo el año base el 2021. La población elegible para este análisis será una estimación que hizo el departamento de Oncología Médica de los pacientes con melanoma cutáneo estadio IIIA-B-C-D con tratamiento adyuvante que se registraron en estos 3 últimos años. RESULTADOS: El modelo estima que de 15 a 16 pacientes del INEN en el año 1-3 serán diagnosticados con melanoma cutáneo operado estadio III. La Tabla 8 y la Tabla 9 detallan el número de pacientes en cada régimen dentro de la población de pacientes objetivo bajo el escenario de referencia (suponiendo que no haya entrada de Nivolumab como tratamiento adyuvante) y el nuevo escenario (asumiendo la entrada Nivolumab como tratamiento adyuvante), respectivamente. CONCLUSIONES: El costo de tratamiento por paciente de Nivolumab es mayor que el de Pembrolizumab (S/ 341.765,89 vs. S/ 307.387,05) debido al mayor costo de adquisición, administración y monitoreo del fármaco. Nivolumab tiene un menor riesgo de presentar eventos adversos grado 3 y 4 en comparación con Pembrolizumab, pero a pesar de ello; este ahorro en costos por eventos adversos no logra superar a los otros costos en los que Pembrolizumab es menor. El Análisis de Sensibilidad mostro que solo reduciendo en 15% el costo de adquisición del medicamento, se podrá obtener ahorro desde el primer año. Si bien Nivolumab presenta similar eficacia que Pembrolizumab, el impacto económico que genera la adopción de este medicamento para este análisis resulta en un mayor esfuerzo presupuestal de S/1,427,914 durante los 3 años, para poder financiar esta nueva tecnologia.

Eficacia y seguridad del tratamiento con nivolumab en pacientes adultos con diagnóstico de Linfoma de Hodgkin clásico en recaída o refractario a 3 líneas o más de terapia sistémica incluyendo trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos / Efficacy and safety of treatment with nivolumab in adult patients with a diagnosis of classical Hodgkin lymphoma in relapse or refractory to 3 or more lines of systemic therapy including autologous hematopoietic stem cell transplantation

ANTECEDENTES: En el marco de la metodología ad hoc para evaluar solicitudes de tecnologías sanitarias, aprobada mediante Resolución de Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación N° 111-IETSI-ESSALUD-2021, se ha elaborado el presente dictamen, el que expone la evaluación de la eficacia y seguridad de nivolumab para el tratamiento de los pacientes adultos con diagnóstico de linfoma de Hodgkin clásico en recaída o refractario a 3 líneas o más de terapia sistémica incluyendo el trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos. Así, el Dr. Eduardo Fernández Vértiz, médico hematólogo del Hospital Edgardo Rebagliati Martins, siguiendo la Directiva N° 003- IETSI-ESSALUD-2016, envió al Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación ­ IETSI, la solicitud de uso del producto farmacéutico nivolumab no incluido en el Petitorio Farmacológico de EsSalud. ASPECTOS GENERALES: El linfoma de Hodgkin (LH) es una neoplasia maligna caracterizada por células B linfáticas malignas que afecta a los ganglios linfáticos periféricos y puede afectar al hígado, pulmones y médula ósea (Küppers et al., 2012). Según la morfología e inmunofenotipo, el LH clásico (LHC) representa, aproximadamente, el 90 % de LH (Laurent et al., 2015). Cerca del 20 % de los pacientes con LHC sufre de recaída o de enfermedad progresiva primaria (Momotow et al., 2021). El tratamiento recomendado para estos pacientes es la quimioterapia a altas dosis, seguida de trasplante autólogo de células madre; sin embargo, el 50 % de los pacientes no logrará curarse (Akpek et al., 2001; Rapoport et al., 2004). Los pacientes con segunda o posterior recaída pueden ser candidatos a otros regímenes de quimioterapia, como: DHAP, ICE, IGEV, GVD o ESHAP (Momotow et al., 2021). De acuerdo con el German Hodgkin Study Group, tras la tercera recaída, 3 la sobrevida global (SG) es de 73.2 % (IC 95 %: 62.6 % - 83.8 %) luego de 12 meses y de 65.6 % (IC 95 %: 54.2 ­ 77.0) luego de 18 meses (Broeckelmann et al., 2017). EsSalud cuenta con medicamentos que podrían ofrecerse para el tratamiento de los pacientes con LHC en recaída o refractario, tales como DHAP, ICE, ESHAP, GVD e IGEV, los cuales están recomendados por las GPC. Sin embargo, los especialistas de la institución sugieren que el uso de nivolumab podría aumentar la SG, disminuir el riesgo de muerte por enfermedad no controlada, mejorar la tasa de respuesta objetiva (TRO), y mejorar la calidad de vida del paciente. METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica exhaustiva con el objetivo de identificar la mejor evidencia disponible sobre la eficacia y seguridad del tratamiento con nivolumab en pacientes adultos con diagnóstico de LHC en recaída o refractario a 3 líneas o más de terapia sistémica incluyendo TAPH. La búsqueda bibliográfica se realizó en las bases de datos PubMed, The Cochrane Library y LILACS. Adicionalmente, se buscó evidencia manualmente en páginas web de grupos que se dedican a la elaboración de guías de práctica clínica, tales como el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI), el National Institute for Health and Care Excellence (NICE), la Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ), la Guidelines International Network (GIN), la National Health and Medical Research Council (NHMRC), la European Society for Medical Oncology (ESMO), el National Comprehensive Cancer Network (NCCN), y la Sociedad Alemana de Hematología y Oncología. También, se realizó la búsqueda en entidades que realizan evaluaciones de tecnologías sanitarias como la Comissáo Nacional de Incorporacáo de Tecnologias no Sistema Único de Saúde (CONITEC), el Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud (IETS) de Colombia, el Scottish Medicines Consortium (SMC), el Institute for Quality and Efficiency in Health Care (IQWIG), la Haute Autorité de Santé (HAS), la American Society of Clinical Oncology, la Canadian Agency for Drugs and Technologies (CADTH), la International HTA Database, la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA), entre otras. Finalmente, se buscaron registros de ensayos clínicos en la página web www.clinicaltrials.gov, con el fin de identificar resultados aún no publicados y así disminuir el riesgo de sesgo de publicación. RESULTADOS: Luego de la búsqueda bibliográfica hasta julio de 2021, se incluyeron dos GPC desarrolladas por la ESMO y la NCCN; así como, dos ETS realizadas por el Instituto Nacional del Cáncer del Ministerio de Salud y Desarrollo Social de Argentina y el SMC. Adicionalmente, dado que no se identificaron ECA de fase III que evaluaran la eficacia y seguridad de nivolumab en pacientes con LHC en recaída o refractario, se incluyeron tres publicaciones de los estudios pivotales de nivolumab para el tratamiento de pacientes con LHC (Ansell et al. 2015, Younes et al. 2016 y Armand et al. 2018). CONCLUSIÓN: Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación no aprueba el uso de nivolumab en pacientes con linfoma de Hodgkin clásico en recaída o refractario a 3 líneas o más de terapia sistémica incluyendo trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos, como producto farmacéutico no incluido en el Petitorio Farmacológico de EsSalud.

Eficacia y seguridad de nivolumab en pacientes adultos con carcinoma de células renales metastásico de células claras que han progresado al tratamiento de primera línea con inhibidor de la tirosina quinasa (Actualización) / Efficacy and safety of nivolumab in adult patients with metastatic clear cell renal cell carcinoma who have progressed on first-line tyrosine kinase inhibitor therapy (Update)

INTRODUCCIÓN: El cáncer de riñón es la decimosexta neoplasia maligna más común en el Perú, con aproximadamente 1,195 casos nuevos diagnosticados en 2019. El carcinoma de células renales (CCR) es el tipo más común de cáncer de riñón y comprende el 90 % de los casos. A su vez, este se clasifica en subtipos histológicos, siendo el más común el CCR de células claras (70 % a 85 % de los casos).  En EsSalud, el tratamiento sistémico de primera línea del CCR metastásico (CCRm) de células claras incluye la terapia dirigida con inhibidores de la tirosina quinasa (TKI), como el sunitinib (IETSI - EsSalud 2015). Cuando los pacientes progresan a la terapia con TKI, el tratamiento es básicamente de soporte y manejo de complicaciones específicas. Alternativamente, los especialistas de EsSalud consideran que el uso de nivolumab podría ser una alternativa de tratamiento en este contexto, argumentando que este podría tener un beneficio, en comparación a la mejor terapia de soporte, en la reducción de riesgo de progresión de enfermedad y muerte. El nivolumab fue evaluado en el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N° 017-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2017 "Eficacia y seguridad de nivolumab para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer renal metastásico de células claras que han progresado al tratamiento de primea línea con inhibidor de a tirosina quinasa", publicado en mayo de 2017. En este dictamen se decide no aprobar el uso de nivolumab en la población objetivo. Esto debido a que, en aquel momento, no se encontró evidencia científica que permitiera sustentar de manera sólida un beneficio neto de nivolumab, en relación al placebo o la mejor terapia de soporte, para esta población. No obstante, debido a las escasas opciones terapéuticas para esta condición clínica y a que la evidencia evaluada provenía de datos interinos de sobrevida global (SG) del estudio CheckMate 025 (evidencia indirecta), se consideró necesario realizar una nueva evaluación cuando se tuvieran los resultados finales de SG o se contara con ensayos adicionales que ayudaran a esclarecer la incertidumbre del efecto de nivolumab. El objetivo del presente documento fue actualizar el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N° 017-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2017, donde la población objetivo fueron los pacientes adultos con CCRm de células claras que han progresado a terapia de primera línea con un TKI. El comparador de interés fue la mejor terapia de soporte y los desenlaces de interés fueron la SG, la sobrevida libre de progresión (SLP), la calidad de vida y los eventos adversos (EA). En dicha evaluación, la mejor terapia de soporte correspondió a los cuidados paliativos en los pacientes oncológicos, por lo que, en un contexto de ensayo clínico, el uso del placebo como comparador se consideró apropiado. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática de literatura con el objetivo de actualizar el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N° 017-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2017 "Eficacia y seguridad de nivolumab para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer renal metastásico de células claras que han progresado al tratamiento de primea línea con inhibidor de a tirosina quinasa". Se utilizaron las bases de datos PubMed, Cochrane Library y LILACS. Las búsquedas se limitaron a estudios publicados a partir de enero de 2017, considerando que la evidencia previa se incluyó y evaluó en el dictamen en mención. Asimismo, se realizó una búsqueda dentro de bases de datos pertenecientes a grupos que realizan ETS y GPC, incluyendo el Scottish Medicines Consortium (SMC), el National Institute for Health and Care Excellence (NICE), la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), la Haute Autorité de Santé (HAS), el Institute for Quality and Efficiency in Health Care (IQWiG), el Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud de Colombia (IETS), la Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde (CONITEC), entre otros; además de la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA) y páginas web de sociedades especializadas en el manejo del cáncer de riñón como National Comprehensive Cancer Network (NCCN), European Society for Medical Oncology (ESMO) y European Association of Urology (EAU). Se hizo una búsqueda adicional en la página web del registro de ensayos clínicos administrado por la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos (https://clinicaltrials.gov/) e International Clinical Trial Registry Platform (ICTRP) (https://apps.who.int/trialsearch/), para poder identificar ensayos clínicos en curso o cuyos resultados no hayan sido publicados para, de este modo, disminuir el riesgo de sesgo de publicación. RESULTADOS: Se describe la evidencia disponible según el orden jerárquico del nivel de evidencia o pirámide de Haynes 6S4, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad. CONCLUSIONES: El objetivo del presente documento fue actualizar el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N° 017-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2017 "Eficacia y seguridad de nivolumab para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer renal metastásico de células claras que han progresado al tratamiento de primea línea con inhibidor de a tirosina quinasa", publicado en mayo de 2017. Todas las GPC internacionales identificadas en la presente evaluación recomendaron el uso de nivolumab en pacientes con CCRm de células claras previamente tratados con terapia antiangiogénica. Estas recomendaciones estuvieron basadas principalmente en los resultados del análisis interino del ECA CheckMate 025; que mostraron una ganancia en la SG y un mejor perfil de seguridad en comparación con otras alternativas terapéuticas autorizadas comercialmente para la condición clínica de interés. Las ETS revisadas en esta evaluación concluyeron que nivolumab, en comparación con la mejor terapia de soporte o placebo, es un tratamiento eficaz y proporciona un beneficio clínico en pacientes con CCRm previamente tratados con terapia antiangiogénica, en términos de desenlaces finales de relevancia para el paciente, como la SG, la calidad de vida y los EA. Las ETS también se basaron en los resultados del análisis interino del ECA CheckMate 025. Los resultados finales de SG de CheckMate 025 fueron consistentes con los del análisis interino publicado previamente; observándose una ganancia de 6 meses en la SG de los pacientes tratados con nivolumab con respecto a aquellos tratados con everolimus. El equipo técnico del IETSI consideró que una prolongación de 6 meses en la SG es de valor para los pacientes con CCRm de células claras que progresan a un TKI, cuya esperanza de vida es de aproximadamente 14 meses (con mejor terapia de soporte). El estudio CheckMate 025 reportó una menor tasa de EA de grado 3 o 4, discontinuación debido a EA y muertes relacionadas con el tratamiento, y una mejor calidad de vida con nivolumab en comparación con everolimus. Así, considerando el beneficio clínico con nivolumab observado en los resultados finales de CheckMate 025, en términos de desenlaces clínicamente relevantes para el paciente como la SG, el perfil de seguridad manejable del medicamento, la experiencia de uso de nivolumab en la institución, y el contexto de vacío terapéutico para una condición clínica que amenaza la vida de los pacientes, el IETSI encuentra suficientes argumentos técnicos para aprobar el uso de nivolumab en pacientes adultos con CCRm de células claras que han progresado a primera línea de tratamiento con TKI. Por lo antes expuesto, el IETSI aprueba el uso de nivolumab para el tratamiento de pacientes adultos con CCRm de células claras que han progresado al tratamiento de primea línea con TKI, según lo establecido en el Anexo N°1. La vigencia del presente dictamen preliminar es de un año a partir de la fecha de publicación. Así, la continuación de dicha aprobación estará sujeta a la evaluación de los resultados obtenidos y de mayor evidencia que pueda surgir en el tiempo.

Eficacia y seguridad de ipilimumab más nivolumab en pacientes adultos con melanoma acral lentiginoso metastásico, irresecable, recurrente, sin tratamiento sistémico previo / Efficacy and safety of ipilimumab plus nivolumab in adult patients with unresectable, recurrent, metastatic acral lentiginous melanoma without prior systemic treatment

INTRODUCCIÓN : El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de ipilimumab más nivolumab en pacientes adultos con melanoma acral lentiginoso metastásico, irresecable, recurrente, y sin tratamiento sistémico previo. El melanoma acral lentiginoso (MAL) es un subtipo de melanoma que se localiza en las extremidades (acral), especialmente en las palmas, base de los pies y subungueal; es considerado el subtipo con peor pronóstico. En la literatura, se reportan tasas de sobrevida a los cinco años de pacientes con MAL que oscilan entre el 53.3 % y el 80.6 % y tasas de sobrevida a los 10 años que oscilan entre el 27.4 % y 67.5 %. A nivel mundial, el MAL representa menos del 5 % de todos los casos de melanoma. No obstante, en el Perú, se han reportado frecuencias de MAL de entre el 35.4 % y 52.8 % en pacientes con melanoma.  El tratamiento para pacientes con melanoma (de cualquier subtipo) metastásico recurrente e irresecable puede darse con inmunoterapia, quimioterapia, terapia paliativa local, entre otras. En la inmunoterapia se emplean medicamentos conocidos como inhibidores de puntos de control inmunitarios, como nivolumab e ipilimumab que pueden ser usados en monoterapia o en combinación. En el contexto de EsSalud, los pacientes diagnosticados con melanoma metastásico, incluyendo el subtipo de MAL disponen de opciones terapéuticas como nivolumab. No obstante, algunos especialistas de la institución consideran que añadir ipilimumab a nivolumab podría suponer un mayor beneficio en el tratamiento de esta condición. METODOLOGÍA: La búsqueda de la literatura se realizó con el objetivo de identificar evidencia sobre la eficacia y seguridad de ipilimumab más nivolumab comparado con nivolumab en pacientes adultos con MAL metastásico, irresecable, recurrente, y sin tratamiento sistémico previo. La búsqueda de la evidencia se realizó en las bases de datos bibliográficas: PubMed, LILACS y The Cochrane Library. Adicionalmente, se revisó la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas, evaluaciones de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica, tales como The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), The National Comprehensive Cancer Network (NCCN), The European Society for Medical Oncology (ESMO), The American Society of Clinical Oncology (ASCO), pan-Canadian Oncology Drug Review (pCODR), The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Centro Nacional de Excelencia Tecnológica en Salud (CENETEC), Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN), Institute for Quality and Efficiency in Health Care (IQWiG), Scottish Medicines Consortium (SMC), Haute Autorité de Santé (HAS), Institute for Clinical and Economic Review (ICER), y Comissão nacional de incorporação de tecnologías no sus (CONITEC). También se realizó una búsqueda manual en las bases The Guidelines International Network (G-I-N), el portal de la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA), y el repositorio institucional de la Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas (DIGEMID). Asimismo, se colectó información sobre el medicamento de interés del presente dictamen en las páginas web de la European Medicines Agency (EMA), y Food and Drug Administration (FDA). Finalmente, se realizó una búsqueda manual en el portal ClinicalTrials.gov del National Institutes of Health (NIH) para identificar ensayos clínicos en desarrollo o que aún no hayan sido publicados. RESULTADOS: Se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad. CONCLUSIONES:  En el presente documento, se evaluó la mejor evidencia científica, disponible hasta la actualidad, en relación con la eficacia y seguridad de ipilimumab más nivolumab comparado con nivolumab en pacientes adultos con MAL, irresecable, recurrente, y sin tratamiento sistémico previo. La búsqueda sistemática de la evidencia culminó con la selección de cuatro GPC (NCCN 2021; Seth et al. 2020; Michielin et al. 2019; SIGN 2017), tres ETS (CADTH 2017; NICE 2016; SMC 2016), y el ECA de fase III CheckMate 067, pivotal de ipilimumab más nivolumab (Larkin et al. 2019). Las GPC de NCCN, ASCO, ESMO y SIGN coincidieron en recomendar el uso de la terapia con ipilimumab más nivolumab o la monoterapia con nivolumab para el tratamiento de pacientes con melanoma metastásico, irresecable, sin tratamiento sistémico previo. Las recomendaciones de las cuatro guías se basaron en los resultados de los ECA de fase III CheckMate 067 y de fase II CheckMate 069. Las ETS de CADTH, NICE y SMC, aprobaron el uso de la terapia con ipilimumab más nivolumab en pacientes con melanoma metastásico o irresecable y sin tratamiento previo; pero condicionado a una reducción en los precios de los medicamentos. No obstante, la ETS de CADTH fue la única que analizó los resultados de eficacia de la comparación entre ipilimumab más nivolumab versus nivolumab para la toma de decisión, valorando los resultados de la SLP, desenlace que no ha mostrado ser un subrogado de desenlaces de relevancia clínica para el paciente como la SG o calidad de vida. El ECA CheckMate 067, de fase III, doble ciego y pivotal de ipilimumab más nivolumab, no reportó diferencias estadísticamente significativas en la SG ni en la calidad de vida, pero sí un mayor riesgo de EAS en el grupo de ipilimumab más nivolumab en comparación nivolumab monoterapia. No obstante, estos resultados fueron considerados exploratorios debido a que el estudio no fue diseñado para comparar el uso de ipilimumab más nivolumab versus nivolumab monoterapia. En EsSalud, se cuenta con nivolumab, tecnología considerada en las GPC como una alternativa válida de tratamiento para pacientes con melanoma metastático o irresecable y sin tratamiento sistémico previo, grupo que consideraría a pacientes con MAL. Por lo expuesto, el IETSI no aprueba el uso de ipilimumab más nivolumab en pacientes adultos con melanoma acral lentiginoso metastásico, irresecable, recurrente, sin tratamiento sistémico previo.

Pembrolizumabe, axitinibe, ipilimumabe e nivolumabe para tratamento de primeira linha de câncer de células renais / Pembrolizumab, axitinib, ipilimumab and nivolumab for first-line treatment of kidney cell cancer

INTRODUÇÃO: Os carcinomas de células renais representam 2-3% de todos os cânceres, com maior incidência em países ocidentais, são o sétimo mais comum em homens e o nono mais comum em mulheres e vêm apresentando uma tendência de aumento em sua prevalência. De acordo com os dados do GLOBOCAN (Agência Internacional de Pesquisa sobre o Câncer) de 2018, número estimado de novos casos de CCR no Brasil foi de 10.688 com uma taxa geral padronizada por idade (ASR) de 4,3 por 100.000 habitantes e um número de mortes estimadas em 2018 de 4.084. A nefrectomia radical é o tratamento de escolha para os doentes com câncer renal e as taxas de cura podem ser muito altas para tumores de estádio 1 (>90%). O sunitinibe e pazopanibe foram recomendados pela Conitec para tratamento de CCR. Assim, o objetivo deste relatório é avaliar a eficácia e segurança, bem como custo-efetividade e impacto orçamentário das associações ipilimumabe/nivolumabe e pembrolizumabe/axitinibe visando a incorporação como primeira linha de tratamento de pacientes adultos com CCRm. TECNOLOGIA: Ipilimumabe (Yervoy ®), nivolumabe(Opdivo®), pembrolizumabe (Keytruda®) e axitinibe (Inlyta®). PERGUNTA: As associações ipilimumabe/nivolumabe ou pembrolizumabe/axitinibe são eficazes, seguras e cust

Seguridad y eficacia de nivolumab comparado con pembrolizumab en tratamiento adyuvante de pacientes con melanoma cutáneo operado / Safety and efficacy of nivolumab compared with pembrolizumab in adjuvant treatment of patients with operated cutaneous melanoma

INTRODUCCIÓN: El melanoma cutáneo es la décimo novena neoplasia con mayor incidencia y representa el cáncer primario de piel con mayor mortalidad a nivel mundial. - El melanoma cutáneo estadio III operado presenta una alta tasa de recurrencia de enfermedad, por lo cual se han evaluado agentes adyuvantes que intenten disminuir el riesgo de recurrencia en las últimas décadas, aunque con resultados discordantes. - Nivolumab y pembrolizumab son agentes anti-PD1 reconocidos como terapia adyuvante de elección en sumarios y diversas guías internacionales de práctica clínica en pacientes con melanoma estadio clínico III operado, ambos con el mismo nivel de recomendación. METODOLOGÍA: La estrategia de búsqueda sistemática de información científica para el desarrollo del presente informe se realizó siguiendo las recomendaciones de la Pirámide jerárquica de a evidencia propuesta por Haynes. DISCUSIÓN: Los estudios pivotales determinaron que la inmunoterapia mejora significativamente el tiempo libre de recurrencia en comparación con placebo en los pacientes con melanoma cutáneo. La alta toxicidad obtenida con ipilimumab llevo a utilizar al nivolumab y pembrolizumab como agentes de elección en adyuvancia, sin una idea clara de cual brinda un mayor beneficio sobre el otro. Longo y su grupo de investigación demostraron que nivolumab obtuvo la mayor probabilidad (75.1%) de ser el mejor agente adyuvante en términos de sobrevida libre de recurrencia en comparación con pembrolizumab. Además, determinaron que nivolumab tiene la probabilidad más alta de estar menos asociado con eventos adversos grado 3-4. Toor y colaboradores determinaron que la terapia adyuvante con nivolumab tuvo una eficacia duradera con un potencial de menor riesgo de recurrencia a largo plazo en los pacientes con melanoma cutáneo operado. Sin embargo, no se logró determinar una eficacia superior entre nivolumab y pembrolizumab con respecto a sobrevida libre de recurrencia. De la misma forma que los resultados obtenidos por Longo, este estudio también reporta que el uso de nivolumab se asoció a menos eventos adversos grado IIIIV. Hasta la actualidad, si bien la evidencia es limitada, parece existir mayor beneficio con el uso de nivolumab como agente adyuvante. Además, remarcamos que el estudio del Checkmate-238 comparo nivolumab con ipilimumab, un agente con un beneficio demostrado en tiempo libre de recurrencia en melanoma estadio III operado; mientras que el Keynote-54 comparo pembrolizumab solamente con placebo. También señalamos el ensayo Checkmate-238 que abarco pacientes con un riesgo mayor de recurrencia (EC IIIB, IIIC y IV operados) además de pequeñas poblaciones de pacientes donde el beneficio de la inmunoterapia es aún incierto (melanoma acral y de mucosa). Según lo expuesto y en vista al alto riesgo de recurrencia, el beneficio obtenido con nivolumab sobre ipilimumab en el estudio Checkmate-238 es más resaltante en comparación al estudio Keynote-54. La reducción del riesgo absoluto (RRA) de progresión de enfermedad/muerte calculada fue del 16% (NNT = 6) con los datos del estudio Keynote-54, mientras que la RRA calculada de progresión de enfermedad/muerte fue del 8% (NNT = 12%) con los resultados del estudio Checkmate-238. Si bien no se encontró estudios de costo-efectividad que comparen directamente a nivolumab con pembrolizumab, se reporto evidencia que compara cada agente con placebo, concluyendo que ambos son tratamientos costoefectivos. CONCLUSIONES: El melanoma cutáneo estadio III operado presenta una alta tasa de recurrencia de enfermedad, por lo cual se han evaluado diferentes tipos de agentes adyuvantes en la última década. Nivolumab y pembrolizumab son agentes anti-PD1 reconocidos como terapia adyuvante de elección en sumarios y guías internacionales de práctica clínica en pacientes con melanoma estadio clínico III operado. Si bien los resultados de los estudios pivotales aún son inmaduros, el ensayo Checkmate-238 incluyo población con mayor riesgo de recurrencia y comparo nivolumab contra un agente con beneficio demostrado en sobrevida libre de recurrencia. Existen una revisión sistemática y metaanálisis que reporta que nivolumab adyuvante tiene un beneficio duradero y con potencial disminución sobre el riesgo de recurrencia de enfermedad durante el seguimiento posterior a su aplicación. Otro metaanálisis reporto que nivolumab es el agente con mayor probabilidad de beneficio en tiempo libre de recurrencia en comparación con pembrolizumab, ipilimumab, la combinación de dabrafenib y trametinib, y vemurafenib en adyuvancia. Los metaanálisis encontrados determinan que los pacientes que recibieron nivolumab adyuvante tuvieron menor riesgo de presentar eventos adversos grado III-IV. La evidencia obtenida hasta la fecha nos permite considerar a nivolumab como agente de elección en adyuvancia en pacientes con melanoma cutáneo estadio III operado y IV resecado.

Pembrolizumabe, axitinibe, ipilimumabe e nivolumabe para tratamento de primeira linha de câncer de células renais / Pembrolizumab, axitinib, ipilimumab and nivolumab for first-line treatment of kidney cell cancer

INTRODUÇÃO: Os carcinomas de células renais representam 2-3% de todos os cânceres, com maior incidência em países ocidentais, são o sétimo mais comum em homens e o nono mais comum em mulheres e vêm apresentando uma tendência de aumento em sua prevalência. De acordo com os dados do GLOBOCAN (Agência Internacional de Pesquisa sobre o Câncer) de 2018, número estimado de novos casos de CCR no Brasil foi de 10.688 com uma taxa geral padronizada por idade (ASR) de 4,3 por 100.000 habitantes e um número de mortes estimadas em 2018 de 4.084. A nefrectomia radical é o tratamento de escolha para os doentes com câncer renal e as taxas de cura podem ser muito altas para tumores de estádio 1 (>90%). O sunitinibe e pazopanibe foram recomendados pela Conitec para tratamento de CCR. Assim, o objetivo deste relatório é avaliar a eficácia e segurança, bem como custo-efetividade e impacto orçamentário das associações ipilimumabe/nivolumabe e pembrolizumabe/axitinibe visando a incorporação como primeira linha de tratamento de pacientes adultos com CCRm. TECNOLOGIA: Ipilimumabe (Yervoy ®), nivolumabe(Opdivo®), pembrolizumabe (Keytruda®) e axitinibe (Inlyta®). PERGUNTA: As associações ipilimumabe/nivolumabe ou pembrolizumabe/axitinibe são eficazes, seguras e cust

Cabozantinibe ou nivolumabe para o tratamento de segunda linha para pacientes com carcinoma de células renais metastático / Cabozantinib or nivolumabe for second-line treatment for patients with metastatic renal cell carcinoma

Relatório técnico com Leis que estabelece que a incorporação, a exclusão ou a alteração de novos medicamentos, produtos e procedimentos, bem como a constituição ou alteração de protocolo clínico ou de diretriz terapêutica são atribuições do Ministério da Saúde (MS). A estrutura de funcionamento da Conitec é composta por Plenário e Secretaria-Executiva. A gestão e a coordenação das atividades da Conitec, bem como a emissão do relatório de recomendação sobre as tecnologias analisadas são de responsabilidade da Secretaria-Executiva ­ exercida pelo Departamento de Gestão e Incorporação de Tecnologias e Inovação em Saúde (DGITIS/SCTIE/MS).

Nivolumab en cáncer de pulmón de células no pequeñas en segunda línea de tratamiento / Nivolumab in non-small cell lung cancer in second line of treatment

INTRODUCCIÓN: El cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) comprende entre el 85 y 90% de los cánceres de pulmón, siendo el tumor maligno más frecuente para esta patología. Constituye la primera causa de muerte por cáncer a nivel mundial y la mayoría de estos cánceres se diagnostican en estadios avanzados. El tratamiento en estos estadios y para segunda línea puede incluir quimioterapia, antiangiogénicos, terapia dirigida en caso de pacientes que presentan mutaciones activantes, e inmunoterapia. El nivolumab es un anticuerpo monoclonal humano de tipo inmunoglobulina G4 que se une al receptor de muerte programada 1 (PD-1) y bloquea su acción. De este modo, el nivolumab potenciaría las respuestas antitumorales de los linfocitos T. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las guías de práctica clínica, políticas de cobertura y económicos del uso de nivolumab para CPCNP avanzado o metastásico, escamoso o no escamoso en estadio III/IV recurrente, que hayan progresado a una primera línea de tratamiento basada en doble terapia con platino. METODOLOGÍA: Para responder a la pregunta, se realizó una búsqueda sensible en Pubmed, Lilacs, CRD, Cochrane, EPISTEMONIKOS y buscadores genéricos de Internet. Se buscó además en agencias de ETS (NICE; PBAC/ MSAC; CADTH, CONITEC) y se consultó con expertos en Oncología. Se seleccionaron ensayos clínicos aleatorizados que comparan de manera directa la tecnología con los comparadores propuestos. RESULTADOS: Como resultado, se incluyeron siete estudios que cumplían estos criterios. Se valoró el riesgo de sesgo de los ensayos mediante la herramienta RoB2, y la confianza del cuerpo de la evidencia para cada desenlace a través del enfoque GRADE. Para CPCNP escamoso, nivolumab mostró mejoras significativas para la sobrevida al año y la sobrevida libre de progresión al año, con una calidad de la evidencia de confianza moderada, como para la calidad de vida, aunque con una baja confianza frente a docetaxel. Para esta población, tanto los eventos adversos de cualquier tipo como los serios fueron más frecuentes en el grupo docetaxel que en el grupo nivolumab, con una confianza moderada. En CPCNP no escamoso, nivolumab también mostró ser significativamente mejor para la sobrevida al año, pero no fue así para la sobrevida libre de progresión al año, con una calidad de la evidencia de confianza moderada para ambos desenlaces. Para la calidad de vida, nivolumab también se mostró mejor que docetaxel, aunque con baja confianza. Los eventos adversos reportados para esta población fueron similares entre los comparadores, sin embargo, los eventos adversos serios fueron más frecuentes con docetaxel con una confianza clasificada como moderada. En los estudios de seguimiento a dos, tres y cinco años las diferencias para cada desenlace para ambos tipos histológicos parecen mantenerse, aunque estos resultados deben interpretarse con precaución. CONCLUSIÓN: Las evaluaciones económicas provenientes de países de altos ingresos relevadas encuentran a nivolumab en la indicación evaluada como no costo-efectiva, y recomiendan acuerdos especiales para dar acceso. El análisis de impacto presupuestario de elaboración propia concluye que la inclusión de esta tecnología tendría un impacto incremental significativo en el gasto de salud. Todas las guías de práctica clínica y evaluaciones de tecnologías relevadas recomiendan la utilización de la tecnología como una opción en la indicación evaluada. Algunas de las políticas de cobertura en Latinoamérica relevadas brindan acceso, pero consideran que el costo del tratamiento es una limitante de gran relevancia. Todas las políticas de cobertura de países de altos ingresos relevadas mencionan la tecnología en la indicación evaluada. Completando el proceso de evaluación de la evidencia científica y económica, la votación sobre los atributos del marco de valor realizado por la Mesa Técnica y el análisis final de la Mesa de Recomendaciones, el presente informe de la CONETEC sugiere una COBERTURA CONDICIONAL de esta tecnología, sujeta a la aplicación conjunta de distintos ítems prestacionales y de acceso.(AU)

Informe diário de evidências COVID-19: busca realizada em 23 de julho de 2020 / COVID-19 daily evidence report: search conducted on July 23, 2020

O Informe Diário de Evidências é uma produção do Ministério da Saúde que tem como objetivo acompanhar diariamente as publicações científicas sobre tratamento farmacológico e vacinas para a COVID-19. Dessa forma, são realizadas buscas estruturadas em bases de dados biomédicas, referentes ao dia anterior desse informe. Não são incluídos estudos pré-clínicos (in vitro, in vivo, in silico). A frequência dos estudos é demonstrada de acordo com a sua classificação metodológica (revisões sistemáticas, ensaios clínicos randomizados, coortes, entre outros). Para cada estudo é apresentado um resumo com avaliação da qualidade metodológica. Essa avaliação tem por finalidade identificar o grau de certeza/confiança ou o risco de viés de cada estudo. Para tal, são utilizadas ferramentas já validadas e consagradas na literatura científica, na área de saúde baseada em evidências. Cabe ressaltar que o documento tem caráter informativo e não representa uma recomendação oficial do Ministério da Saúde sobre a temática. Foram encontrados 21 artigos e 8 protocolos.

Terapia-alvo (vemurafenibe, dabrafenibe, cobimetinibe, trametinibe) e imunoterapia (ipilimumabe, nivolumabe, pembrolizumabe) para o tratamento de primeira linha do melanoma avançado não-cirúrgico e metastático / Target therapy (vemurafenib, dabrafenib, cobimetinib, trametinib) and immunotherapy (ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab) for the first-line treatment of advanced non-surgical and metastatic melanoma

INTRODUÇÃO: Embora não esteja entre os tumores malignos com maior incidência, o melanoma é considerado o tipo mais agressivo de câncer de pele devido ao grande potencial de disseminação à distância e consequente elevada letalidade. Em 2018, um total de 6.260 casos novos de melanoma maligno de pele foram estimados no Brasil, com aproximadamente 26% dos casos em estágio metastático e 1.794 óbitos registrados em 2015. O presente estudo avaliou as opções terapêuticas sistêmicas aprovadas pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) para o tratamento de primeira linha do melanoma avançado não cirúrgico e metastático. PERGUNTA: O uso de terapia-alvo ou imunoterapia é mais eficaz, seguro e custo-efetivo do que a quimioterapia com dacarbazina para o tratamento de primeira linha do melanoma avançado não-cirúrgico e metastático? TECNOLOGIAS: terapia-alvo (vemurafenibe, dabrafenibe, cobimetinibe, trametinibe) e imunoterapia (ipilimumabe, nivolumabe, pembrolizumabe). EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Quando comparadas ao tratamento padrão com dacarbazina, todas as terapias demonstraram superioridade estatisticamente significativa, tanto no desfecho de sobrevida livre de progressão (SLP) quanto em sobrevida global (SG), exceto dabrafenibe isolado. Em relação à SG, as estimativas pontuais demonstram maior benefício na redução do risco de morte com a combinação de nivolumabe/ipilimumabe (67%; 23% no pior cenário) seguida das imunoterapias isoladas com nivolumabe ou pembrolizumabe (54%; 41% no pior cenário), terapias-alvo combinadas (44-46%; 23-27% no pior cenário), imunoterapia isolada com ipilimumabe (32%; 7% no pior cenário) e terapia-alvo isolada com vemurafenibe (20%; 3% no pior cenário). Os eventos adversos graus 3/4 foram avaliados entre as classes terapêuticas de terapia-alvo, imunoterapia e quimioterapia. Os estudos reportaram menor risco de eventos adversos para a imunoterapia isolada anti-PD-1 (nivolumabe e pembrolizumabe) em relação à dacarbazina. As classes terapêuticas que apresentaram maior risco de eventos adversos foram: terapia-alvo isolada, terapia-alvo combinada, imunoterapia isolada com anti-CTLA-4 e imunoterapia combinada, todas com estimativa pontual de risco relativo acima de 1,40. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: A avaliação de custo-efetividade demonstrou o ipilimumabe como a alternativa com menor razão de custo-efetividade incremental (ICER) em relação à dacarbazina. O nivolumabe e a sua associação com ipilimumabe tiveram melhores resultados em efetividade, porém com maior custo. Uma redução do preço do nivolumabe em 8 vezes tornaria seu ICER menor que 1 PIB per capita em relação à dacarbazina. A análise de sensibilidade probabilística revelou incertezas sobre a análise e o nivolumabe + ipilimumabe teve maior probabilidade que a dacarbazina de ser custo-efetivo em limiares próximos a R$322.000/QALY. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O impacto orçamentário incremental em 5 anos variou de R$ 617.226.282,43 a R$ 2.880.924.401,13 para o ipilimumabe e sua associação com nivolumabe, respectivamente. As associações com terapia-alvo resultaram em impacto orçamentário menor que o nivolumabe, pois nessas estratégias apenas metade da população que tem a mutação BRAF seria tratada. O modelo buscou considerar além dos custos com os medicamentos, os custos diretos relacionados aos tratamentos. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Os membros do Plenário da CONITEC presentes na 84ª reunião ordinária, no dia 05 de dezembro de 2019, definiram que o tema deve ser submetido à consulta pública com recomendação preliminar desfavorável à incorporação no SUS de terapia-alvo e da imunoterapia para o tratamento de primeira linha de pacientes com melanoma avançado não-cirúrgico e metastático. Apesar destas terapias apresentarem maior eficácia em relação à dacarbazina, o elevado custo do tratamento produziu uma relação de custo-efetividade e um impacto orçamentário incrementais que inviabilizam a sua incorporação. CONSULTA PÚBLICA: A Consulta Pública nº 85/2019, ocorreu entre os dias 02/01/2020 e 21/01/2020. Foram recebidas 2.300 contribuições, das quais 1.995 (mil novecentos e noventa e cinco) foram do formulário de experiência ou opinião e 305 (trezentos e cinco) do formulário técnico científico. Das contribuições de experiência ou opinião, 92% discordaram da recomendação preliminar e entre as contribuições técnico-científicas, 95% discordaram da recomendação preliminar e a maior parte das contribuições foram relacionadas à eficácia da terapia-alvo e da imunoterapia quando comparadas à dacarbazina. Os principais argumentos foram relacionados ao direito ao acesso ao tratamento de alto custo, eficácia dos tratamentos avaliados, e obsolescência do medicamento mais amplamente utilizado atualmente do SUS (dacarbazina). Foram recebidas contribuições de 4 (quatro) empresas fabricantes das tecnologias. Algumas contribuições levaram à atualização do modelo econômico, mas mostraram que o nivolumabe e a combinação nivolumabe com ipilimumabe permaneceram sendo as estratégias não dominadas. Outras terapias passaram a ter dominância extendida, mas não passaram a ser dominantes. Na discussão do tema, os membros do Plenário destacaram que a utilização do desfecho "cura dos pacientes com melanoma metastático", conforme apresentado pelo fabricante, não é adequado, por se tratar de uma avaliação indireta por meio de dados da literatura sobre respostas completas sustentadas em um período determinado de tempo. Foi ressaltado, em termos gerais, que as terapias avaliadas, principalmente imunoterapias anti-PD1, mudam inteiramente o contexto atual do melanoma metastático, representando uma evolução no tratamento. Porém, o custo das terapias permanece muito elevado. Houve novas propostas de preços pelas empresas fabricantes dos medicamentos anti-PD1 avaliados (nivolumabe e pembrolizumabe) que apresentaram satisfatórios perfis de eficácia e segurança. Com as informações adicionais a avaliação econômica foi atualizada com a alteração da duração de tratamento do pembrolizumabe e com novos preços propostos pelas empresas. Para o nivolumabe houve a proposta de redução do preço que era de R$27.882,36 para R$20.939,69, com duração de tratamento até a progressão da doença ou morte. Para o pembrolizumabe houve a proposta de redução do preço que era de R$28.954,80 para R$23.724 (ICMS 17%) ou R$19.690,02 (ICMS 0%), com duração de tratamento até progressão da doença ou morte ou até vinte e quatro meses em pacientes sem progressão. RECOMENDAÇÃO FINAL: Os membros da Conitec presentes na 88ª reunião ordinária, no dia 08 de julho de 2020, deliberaram, por unanimidade, por recomendar a incorporação no Sistema Único de Saúde da classe anti-PD1 (nivolumabe ou pembrolizumabe), para tratamento de primeira linha do melanoma avançado não cirúrgico e metastático, conforme modelo da assistência oncológica no SUS. Foram levadas em consideração as novas propostas de preços apresentadas pelas empresas fabricantes dos medicamentos anti-PD1 avaliados (nivolumabe e pembrolizumabe) além dos satisfatórios perfis de eficácia e segurança demonstrado pelos dois medicamentos. Discutiu-se que o custo mensal do tratamento de ambos os medicamentos deveriam ainda ser reduzidos conforme valor de referência de 3 PIB/per capita para uma razão de custo-efetividade incremental favorável. Foi discutida também a possibilidade de criação de um valor máximo para o procedimento na tabela SIGTAP com a recomendação da classe terapêutica. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 533/2020. DECISÃO: incorporar a classe anti-PD1 (nivolumabe e pembrolizumabe) para o tratamento de primeira linha do melanoma avançado não-cirúrgico e metastático, conforme o modelo da assistência oncológica, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, conforme a Portaria nº 23, publicada no Diário Oficial da União nº 149, seção 1, página 91, em 05 de agosto de 2020.

Nivolumab para el tratamiento de pacientes con melanoma irresecable o metastásico / Nivolumab for the treatment of patients with melanoma unresectable or metastatic

INTRODUCCIÓN: Este documento técnico se realiza a solicitud del Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas; la cual motivó la realización de la pregunta PICO por parte de médicos y especialistas de la siguiente manera, P: Adultos con melanoma irresecable o metastásico; I: Nivolumab; C: Quimioterapia o nivolumab + ipilimumab; O: sobrevida global, libre de progresión, tasa de respuesta y eventos adversos. A. Cuadro clínico El melanoma es un tumor producido por la trasformación maligna de los melanocitos. El melanoma es el tercer tipo más común de cáncer de piel, aunque constituye el tipo más agresivo y responsable del mayor número de muertes. A nivel mundial, se estima una tasa de incidencia anual estandarizada según edad de 3,1 por cada 100 000 y una tasa de mortalidad anual estandarizada según edad de 0,63 por cada 100 000. En Perú, se estima anualmente 944 casos nuevos de melanoma cutáneo y 355 muertes. En la última década, avances en inmunoterapia y terapia dirigida han mejorado notablemente los resultados para pacientes con melanoma avanzado. B. Tecnología sanitaria Nivolumab es un anticuerpo monoclonal humano que se une al receptor de muerte programada 1 (PD1) en las células T y bloquea su unión con los ligandos PD-L1 y PD-L2, liberando la inhibición de la respuesta inmune antitumoral. Se indica como tratamiento para el melanoma irresecable o metastásico como agente simple o en combinación ipilimumab. La dosis recomendada es 240 mg cada 2 semanas o 480 mg cada 4 semanas. Las reacciones adversas son de carácter leve, aunque se ha observado eventos adversos graves relacionados con el sistema inmunitario, como neumonitis, colitis, hepatitis, endocrinopatías, nefritis, disfunción renal y encefalitis. Nivolumab cuenta con aprobación de la Food and Drug Administration (FDA) desde el año 2014 y en Perú cuenta con un registro sanitario vigente. OBJETIVO; Describir la evidencia científica disponible sobre la eficacia y seguridad de nivolumab para el tratamiento de pacientes con melanoma irresecable o metastásico. METODOLOGÍA; Se realizó una búsqueda sistemática en Medline (Pubmed), The Cochrane Library y LILACS utilizando la estrategia de búsqueda descrita en el Anexo 01. Ésta se complementó con la búsqueda de evidencia en páginas institucionales de agencias gubernamentales y buscadores genéricos. Se priorizó la identificación y selección de ensayos clínicos aleatorizados controlados, revisiones sistemáticas (RS) con o sin meta-análisis (MA) de ensayos clínicos aleatorizados controlados, guías de práctica clínica (GPC), evaluaciones de tecnología sanitaria (ETS) y evaluaciones económicas (EE) de América Latina. La calidad de la evidencia se valoró usando AMSTAR 2 para RS y la herramienta propuesta por la colaboración Cochrane para ensayos clínicos, AGREE II para valorar el rigor metodológico de las GPC y GRADE para evaluar la calidad de los desenlaces. RESULTADOS: Se identificó dos revisiones sistemáticas, cuatro guías de práctica clínica y cuatro evaluaciones de tecnología sanitaria que respondieron a la pregunta PICO de interés. CONCLUSIONES: Comparado con dacarbazina o quimioterapia, nivolumab mejoró significativamente la sobrevida global, sobrevida libre de progresión y la probabilidad de alcanzar respuesta parcial o completa. Nivolumab mostró similar eficacia respecto a nivolumab + ipilimumab. La evaluación de seguridad mostró similar riesgo de eventos adversos entre la monoterapia con nivolumab, terapia combinada con nivolumab + ipilimumab y quimioterapia o dacarbazina. Solo se observó un incremento en el riesgo prurito o rash cutáneo asociado al consumo de nivolumab en monoterapia, comparado con quimioterapia o dacarbazina. Las GPC de ESMO, NCCN, SIGN y NICE recomiendan nivolumab en monoterapia o terapia combinada con ipilimumab como alternativa de tratamiento del melanoma irresecable o metastásico. La ETS incluidas mostraron decisiones variables respecto a la cobertura de nivolumab en melanoma irresecable o metastásico. DIGEMID no recomienda su cobertura obligatoria debido a su elevado costo. IETSI e IECS recomiendan dar cobertura, aunque manifiestan que el costo limitaría potencialmente su uso, y recomiendan evaluar el costo-efectividad de la tecnología durante el periodo de aprobación de uso. NICE recomienda la cobertura con nivolumab como alternativa de tratamiento para el melanoma irresecable o metastásico. La evidencia procede de meta-análisis en red de comparaciones mixtas. Las revisiones sistemáticas fueron consideradas como nivel de confianza bajo. La calidad de la evidencia de los desenlaces evaluados fue baja o moderada. Las GPC incluidas obtuvieron un puntaje entre 61,5% y 78% en la valoración global de calidad.

Eficacia y seguridad de nivolumab en combinación con ipilimumab para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer renal metastásico de células claras de pronóstico intermedio y pobre, sin tratamiento sistémico previo / Efficacy and safety of nivolumab in combination with ipilimumab for the treatment of adult patients with metastatic clear cell renal cancer of intermediate and poor prognosis, without prior systemic treatment

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de tecnología de la eficacia y seguridad de la combinación de nivolumab e ipilimumab, para el tratamiento de pacientes con cáncer renal metastásico de células claras de pronóstico intermedio y pobre, sin tratamiento sistémico previo. El cáncer renal se encuentra dentro de los 20 primeros tipos de cáncer que causan un mayor número de muertes a nivel mundial; en el Perú, se encuentra en el puesto 28. Según los datos publicados por GLOBOCAN, se estima que en el 2018 el número de casos nuevos de cáncer renal fue de 403 262, siendo mayor en hombres comparado con mujeres. En el Perú, durante el 2015, el cáncer renal causó 553 muertes, entre hombres y mujeres, y durante el 2017 se reportaron 243 casos nuevos de cáncer renal. Uno de los tipos más frecuente de cáncer renal es el carcinoma de células renales (CCR) y dentro de ellos el subtipo histológico más frecuente es el cáncer renal de células claras que representa cerca del 80.0% de los

Eficacia y seguridad de nivolumab en pacientes con carcinoma renal de células claras avanzado, irresecable, con progresion a dos líneas de terapia anti-angiogenica / Efficacy and safety of nivolumab in patients with unresectable advanced clear cell renal cell carcinoma with progression to two lines of anti-angiogenic therapy

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de nivolumab para el tratamiento de pacientes adultos con carcinoma de células renales de células claras (CCRcc) avanzado, irresecable, con progresión de enfermedad a dos líneas de tratamiento sistémico previo con terapia anti-angiogénica, en comparación con la mejor terapia de soporte paliativo (MTSP). El carcinoma de células renales (CCR) representa el 2 % al 3 % de todas las neoplasias malignas en los adultos y la gran mayoría corresponde al subtipo histológico de células claras (CCRcc) (cerca del 75 %). Alrededor del 30 % de los pacientes con CCRcc se presentan en estadios avanzados al momento del diagnóstico. Además, en el 90 % de estos tumores existe un aumento de la señal angiogénica (mutación que activa el factor de crecimiento del endotelio vascular o VEGF). En ese sentido, los tratamientos actuales están dirigidos a inhibir la señal del VEGF con el uso de la terapia anti-angiogénica (e. g. inhibidores de tirosina quinasa [sunitinib, sorafenib, axitinib] o anticuerpos monoclonales contra el receptor del VEGF [bevacizumab]). El Petitorio Farmacológico de EsSalud cuenta con sunitinib como terapia anti-angiogénica para el tratamiento de primera línea de los pacientes con CCRcc avanzado. Luego de la progresión o intolerancia, se opta por el uso de la mejor terapia de soporte paliativo (MTSP) dado que no existe otra alternativa de tratamiento. No obstante, existen algunos pacientes que pueden haber recibido otra terapia anti-angiogénica fuera de la institución como tratamiento de segunda línea luego de progresión a terapia de primera línea. Así, los especialistas han solicitado la evaluación de nivolumab como una alternativa a la MTSP para los pacientes con CCRcc avanzado que hayan recibido dos líneas de tratamiento con terapia anti-angiogénica, sustentando que nivolumab ofrecería un beneficio adicional con respecto a la sobrevida global. METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica exhaustiva y jerárquica de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad del nivolumab para pacientes con CCRcc avanzado, irresecable, con progresión a dos líneas de tratamiento sistémico previo con terapia anti-angiogénica (i. e. inhibidores de la tirosina quinasa del receptor VEGF o anticuerpo monoclonal anti-VEGF); comparado con la mejor terapia de soporte paliativo. La búsqueda se inició revisando la información sobre el uso del medicamento de acuerdo con entidades reguladoras como FDA, EMA, y DIGEMID en el Perú. Además, se realizó una búsqueda sistemática en las principales bases de datos, tales como MEDLINE vía PubMed y en Cochrane Library. Así mismo, se realizó una búsqueda manual en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud que elaboran guías de práctica clínica y/o evaluación de tecnologías sanitarias: National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health - pan-Canadian Oncology Drug Review (pCORD - CADTH), Scottish Medicines Consortium (SMC), Haute Authorité de Santé, la Institute for Quality and Efficiency in Health Care, y la Institute for Clinical and Economic Review el Ministerio de Salud del Perú. Además, se realizó una búsqueda de las guías de las principales sociedades o instituciones especializadas en cáncer, tales como el Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas (INEN) del Perú, la National Comprehensive Cancer Network (NCCN), la American Society of Clinical Oncology, American Cancer Society, European Society for Medical Oncology (ESMO), Association for Cancer Physicians, Association of European Cancer Leagues, Cancer Australia, Cancer Counsil Australia, Canadian Cancer Society y Health Canada. Por último, se buscaron ensayos clínicos en desarrollo o que no hayan sido publicados en la página web www.clinicaltrials.gov que contengan estudios acerca de la tecnología evaluada, y así disminuir el sesgo de publicación. RESULTADOS: De acuerdo con la pregunta PICO, se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica relacionada al uso de nivolumab como tratamiento de pacientes con CCRcc avanzado, irresecable, con progresión a dos líneas de tratamiento sistémico previo con terapia anti-angiogénica; comparado con la MTSP. En la presente sinopsis se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad (GPC, ETS, RS, MA y ECA fase III). CONCLUSIONES: El presente dictamen evaluó la mejor evidencia disponible en la actualidad en relación con la eficacia y seguridad de nivolumab comparada con la MTSP en pacientes adultos con CCRcc avanzado, irresecable, con progresión a dos líneas de tratamiento previo con terapia anti-angiogénica. Las guías de NCCN y EAU recomiendan nivolumab como tratamiento de la población de la pregunta PICO, mientras que ESMO recomienda que este grupo de pacientes sean reclutados en un ECA. Además, NCCN recomienda la MTSP en los pacientes que no son candidatos para recibir terapia subsecuente. La tres ETS incluidas recomendaron el uso de nivolumab para los pacientes con CCR avanzado luego de dos líneas de tratamiento sistémico previo con terapia anti-angiogénica, condicionado a un descuento sobre el precio del medicamento acordado de manera confidencial con el laboratorio que lo manufactura. Sin embargo, estas recomendaciones no pueden transferirse directamente al contexto de EsSalud, dado que las características de los sistemas de salud de estos países y su contexto difieren del nuestro. Todos los documentos basaron sus recomendaciones en el ECA CheckMate 025, el cual comparó nivolumab con everolimus para el tratamiento de los pacientes adultos con CCRcc avanzado, con progresión a una y dos líneas de tratamiento previo con terapia anti-angiogénica. Dicho ensayo constituye evidencia indirecta dado que la población de la pregunta PICO (i. e. pacientes con CCRcc avanzado que habían recibido dos líneas de terapia anti-angiogénica previa) está representada sólo por el 28 % de los pacientes incluidos en el estudio; mientras que el comparador, everolimus, no corresponde al comparador de la pregunta PICO (i. e. MTSP). Dichos resultados corresponden a un análisis interino con el 70 % de madurez de la data de mortalidad. Según el Dictamen Preliminar N° 017-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2017, en la población total del ensayo CheckMate 025, luego de hacer la corrección por sobrestimación en desenlaces truncados, no se evidencio una diferencia estadísticamente significativa en SG entre nivolumab y everolimus. Asimismo, el análisis exploratorio del subgrupo de interés del presente dictamen preliminar tampoco mostró diferencias estadísticamente significativas entre nivolumab y everolimus en la sobrevida global. Si bien no se reportaron los resultados de calidad de vida y de eventos adversos en la población de interés, en la población total del estudio no se observaron diferencias clínicamente relevantes en la calidad de vida, ni diferencias estadísticamente significativas en las tasas de EA serios, EA totales y descontinuación de tratamiento debido a EA. Para asumir una comparación indirecta entre nivolumab y la MTSP, el Equipo Técnico del IETSI tuvo en cuenta los resultados generales del estudio CheckMate 025 (nivolumab en comparación con everolimus) y el estudio RECORD-1 (everolimus en comparación con la MTSP), utilizando everolimus como comparador en común. Ambos estudios fueron evaluados previamente en el Dictamen Preliminar N° 004-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2017 (ECA RECORD-1) y el Dictamen Preliminar N° 017-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2017 (ECA CheckMate 025), y tuvieron similares criterios de selección de la muestra, y similares proporciones de pacientes que calzan de manera exacta a la población de interés del presente dictamen preliminar. Así, se tiene que en el ECA RECORD-1 no se observaron diferencias entre everolimus y la MTSP en la SG y la calidad de vida, pero everolimus se asoció con una mayor tasa de descontinuación del tratamiento debido a EA, en la población total del estudio. Por otro lado, en el ECA CheckMate 025, no se observaron diferencias entre nivolumab y everolimus en la SG, calidad de vida y los EA, en la población total del estudio. Debido al similar perfil de seguridad de ambos medicamentos en observado en dicho ensayo, se podría esperar que nivolumab, al igual que everolimus frente a MTSP, también presente una mayor tasa de discontinuación por eventos adversos que MTSP. Así, con la evidencia disponible en la actualidad no es posible determinar un balance riesgo beneficio favorable para nivolumab, en comparación con la MTSP, en nuestra población de interés. Esto debido a no se ha podido demostrar que nivolumab ofrezca un beneficio en desenlaces clínicamente relevantes como la SG y la calidad de vida en la población de la pregunta PICO. Además, no se ha demostrado que nivolumab presente un mejor perfil de seguridad que la MTSP. Estos hallazgos impiden que una recomendación a favor del uso de nivolumab pueda ser respaldada técnicamente. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluaciones de Tecnologías en Salud e Investigación - IETSI no aprueba el uso de nivolumab para el tratamiento de los pacientes con CCRcc avanzado, irresecable, con progresión a dos líneas de tratamiento con terapia anti-angiogénica.

Eficacia y seguridad de nivolumab en pacientes con hepatocarcinoma avanzado, con progresión de enfermedad a sorafenib / Efficacy and safety of nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma, with disease progression to sorafenib

INTRODUCCIÓN: El hepatocarcinoma (HC) es la principal forma de cáncer hepático primario. Alrededor del 80 % de pacientes con HC son diagnosticados en una etapa tardía de la enfermedad, en la cual no es posible realizar un procedimiento de trasplante hepático o resección quirúrgica curativa (i. e. irresecable). Asimismo, los pacientes con HC localmente avanzado y metastásico presentan un pronóstico desfavorable, con tasas de sobrevida global (SG) a los cinco años del 10 % y 3 %, respectivamente. El Petitorio Farmacológico de EsSalud cuenta con sorafenib como tratamiento de primera línea para los pacientes con HC avanzado (i. e. localmente avanzado o metastásico) e irresecable. Luego de progresión a primera línea de tratamiento con sorafenib, se utiliza la mejor terapia de soporte paliativo (MTSP). En este contexto, se ha solicitado la evaluación del uso de nivolumab como una alternativa a la MTSP, bajo la hipótesis que podría proporcionar un beneficio adicional en el tratamiento de los pacientes con HC avanzado e irresecable, con progresión a primera línea de tratamiento con sorafenib. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: Nivolumab: Nivolumab es un anticuerpo monoclonal humano de tipo Inmunoglobulina G4 (IgG4) que se une al PD-1 y bloquea su interacción con los ligandos PD-L1 y el PD-L2. El receptor PD-1 es un regulador negativo de la actividad de los linfocitos T, los cuáles están envueltos en el control de la respuesta inmunitaria contra las células tumorales. El acoplamiento del PD-1 con sus ligandos produce la inhibición de la proliferación de los linfocitos T y reduce la secreción de citoquinas. Así, las células tumorales y otras células en el microambiente tumoral son capaces de producir los ligandos PD-L1 y PD-L2, y, en consecuencia, tienen la capacidad de inhibir la respuesta inmune antitumoral. Nivolumab, al bloquear el receptor PD-1, potencia la respuesta antitumoral de los linfocitos T(Shrimali et al. 2015). METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica con respecto a la eficacia y seguridad de nivolumab, comparado con la mejor terapia de soporte paliativo, para el tratamiento de pacientes con HC avanzado e irresecable, con progresión a primera línea de tratamiento con sorafenib. La búsqueda se inició revisando la información sobre el uso del medicamento de acuerdo con entidades reguladoras como FDA, EMA, y DIGEMID en el Perú. Se realizó una búsqueda sistemática en las principales bases de datos, tales como MEDLINE vía PubMed, Cochrane Library, LILACs, en el metabuscador de medicina basada en evidencia TRIPDATABASE y en el sitio web www.clinicaltrials.gov. Asimismo, se realizó una búsqueda manual en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud que elaboran guías de práctica clínica: National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health - pan-Canadian Oncology Drug Review (pCORD - CADTH), Scottish Medicines Consortium (SMC), Haute Authorité de Santé (HAS), Institute for Clinical and Economic Review (ICER) y el Ministerio de Salud del Perú (MINSA). Además, se realizó una búsqueda de las guías de las principales sociedades o instituciones especializadas en cáncer, tales como el Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas del Perú, la National Comprehensive Cancer Network (NCCN), la American Society of Clinical Oncology (ASCO), American Cancer Society, European Society for Medical Oncology (ESMO), Association for Cancer Physicians, Association of European Cancer Leagues, Cancer Australia, Cancer Council Australia, Canadian Cancer Society y Health Canada. Por último, se buscaron ensayos clínicos en desarrollo o que no hayan sido publicados aún en la página web www.clinicaltrials.gov que contengan estudios acerca de la tecnología evaluada, y así disminuir el sesgo de publicación. RESULTADOS: De acuerdo con la pregunta PICO, se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica relacionada al uso de nivolumab como tratamiento de pacientes con HC avanzado e irresecable, con progresión de enfermedad a primera línea de tratamiento con sorafenib; comparado con la mejor terapia de soporte paliativo. En la presente sinopsis se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad (GPC, ETS, RS, MA, ECA fase III y ensayos clínicos de fase II). CONCLUSIONES: Las GPC de la NCCN, ESMO y EASL recomiendan tanto a nivolumab como a la MTSP, como tratamientos en la población de la pregunta PICO. La ETS de pCORD no aprobó el uso de nivolumab para los pacientes de la pregunta PICO, luego que el análisis económico mostrara que nivolumab no era una intervención costo-efectiva, en comparación con la MTSP. Todas las GPC y la ETS basaron sus recomendaciones respecto a nivolumab en el ensayo clínico de fase I/II CheckMate 040, el cual es un estudio de fase I/II de un solo brazo, que fue incluido como evidencia indirecta para el presente dictamen. Los resultados de la fase II del ensayo CheckMate 040 mostraron una tasa de SG a los seis y nueve meses de 83 % y 74 %, respectivamente, y una mediana de SLP de cuatro meses. No se observaron diferencias estadísticamente significativas en las escalas de calidad de vida entre el inicio y luego de 25 semanas de tratamiento con nivolumab. Asimismo, se reportó una ocurrencia de EA de grado 3 y 4 en el 19 % de los pacientes y de descontinuación del tratamiento a causa de EA en el 11 %; no se reportaron las tasas de EA totales ni serios. Así, el ensayo CheckMate 040 no permitió determinar la eficacia y seguridad comparativa de nivolumab en comparación con la MTSP, dado que el estudio no tuvo grupo de comparación en la población de la pregunta PICO. Además, cabe resaltar que nivolumab es un medicamento que aún se encuentra en fases tempranas de investigación, por lo que los resultados mostrados en el ensayo CheckMate 040 son preliminares, y deben ser corroborados en ECA de fase III. Un ECA previo (ECA RESORCE) permitió conocer que los pacientes de la pregunta PICO que reciben la MTSP presentan una mediana de SG de 7.8 meses. Además, una comparación indirecta de los EA del ensayo CheckMate 040 con los del ECA RESORCE sugirió que nivolumab presentaría un peor perfil de seguridad, en el caso hipotético de tener como comparador a la MTSP. En consecuencia, existe una incertidumbre respecto al balance riesgo beneficio de nivolumab en comparación con la MTSP en la población de la pregunta PICO. Esto debido a que nivolumab no ha demostrado ser superior a la alternativa terapéutica disponible en la institución para este tipo de pacientes (i. e. MTSP), en términos de una mejor SG, calidad de vida, y/o perfil de seguridad. Asimismo, una comparación indirecta con los resultados del ECA RESORCE sugiere que nivolumab presentaría un peor perfil de seguridad, en el caso hipotético de tener como comparador a la MTSP. En ese sentido, con la evidencia disponible no es posible sostener que el uso de nivolumab se traducirá en un beneficio neto para en estos pacientes, lo que lleva a que no sea posible a este momento esperar un perfil de costo de oportunidad favorable para EsSalud si se prioriza la financiación de nivolumab en esta condición clínica frente al uso de la MTSP. De hecho, se debe tener en cuenta que EsSalud ofrece la MTSP para la población de interés de la pregunta PICO, la cual es recomendada en las GPC de organizaciones reconocidas a nivel internacional. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluaciones de Tecnologías en Salud e Investigación ­ IETSI no aprueba el uso de nivolumab para el manejo de los pacientes con HC avanzado, irresecable, con progresión a primera línea de tratamiento con sorafenib.

Terapia anti PD1 en el tratamiento de linfoma de Hodgkin y no Hodgkin: revisión rápida / Anti PD1 therapy in the treatment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: rapid review

INTRODUCCIÓN: Los linfomas son un conjunto de neoplásicas hematológicas originadas en el sistema linfático y podemos dividirlos en dos grandes grupos. Por un lado, el linfoma de Hodgkin (LH) que es una neoplasia de tipo linfoproliferativa B clonal, potencialmente curable y que en Argentina durante 2018, según el observatorio global de incidencia de cáncer de la IARC, se detecta una incidencia de 1,7 casos de LH por cada 100.000 habitantes, mostrando distribución etaria en dos picos de incidencia principalmente, la primera entre los 15 y 30 años y el segundo en adultos mayores de 55 años. Debido a las opciones terapéuticas actuales, presentan una tasa de sobrevida del 85% a los 5 años y cerca del 80% de los pacientes que responden al tratamiento se encuentran vivos superados los 10 años. A pesar de una buena respuesta inicial al tratamiento, aproximadamente del 20% al 30% de los pacientes recaerán y requerirán terapia de rescate. La terapia de los pacientes con recaída de enfermedad o refractarios al tratamiento con buen performance status (PS) consiste en una terapia de dosis alta de quimioterapia de rescate y Trasplante autólogo de células madres hematopoyéticas (ASCT por sus siglas en ingles). A pesar de que el trasplante autólogo de células madres hematopoyéticas puede ser curativo, será ineficaz hasta en 50% de los pacientes, para estos, e incluso para los pacientes con peor performance en el que el ASCT no es una opción terapéutica, existe Brentuximab Vedotina, una terapia aprobada dirigida contra el antígeno expresado en la superficie celular CD30 en las células de linfoma Hodgkin y en otros tumores hematológicos como linfoma de células grandes anaplásico sistémico. Una vez fracasada estas terapias los pacientes tenían menos opciones terapéuticas, con difícil control de la enfermedad y de sus síntomas, hasta la aprobación de los anti PD-1 que prometen ser una nueva herramienta eficaz para estos pacientes que mantienen un buen PS físico. Por otra parte mencionamos al linfoma de células grandes B primario mediastinal (LDCGBPM), un subtipo poco frecuente de linfoma no Hodgkin ; que presenta una tasa de curación cercana al 90% con esquema de quimioterapia combinado como el R-DAEPOCH; pero que en su variante efractaria presenta escasas opciones terapéuticas efectivas entre las que también se incluyen las altas dosis de citotóxicos y trasplante de células hematopoyéticas , es en esta patología también que un anti PD-1 como Pembrolizumab ha logrado ser una herramienta terapéutica más para este tipo de pacientes. ALCANCE Y OBJETIVO: Efectuar una revisión rápida de la evidencia disponible sobre las indicaciones de anti-PD-1 como Nivolumab y Pembrolizumab en pacientes con diagnóstico de linfoma Hodgkin y no Hodgkin. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: PD-L1 es una proteína transmembrana de tipo 1 con un papel inmuno-regulador significativo mediante la supresión del sistema inmunitario en procesos fisiológicos y también en procesos patológicos como en las enfermedades inmunitarias, el cáncer y las enfermedades infecciosas. La unión del ligando PD-L1 con sus receptores PD-1 transmite una señal inhibitoria a los linfocitos T que reduce su proliferación y puede causar su apoptosis como consecuencia de esta inhibición evitando asi la eliminación de células tumorales. Tanto Nivolumab como Pembrolizumab son anticuerpos monoclonales frente a PD-1, conocidos como inhibidores de puntos de control inmunológicos, capaces de bloquear esa unión y estimular la respuesta inmune frente a las células tumorales. Ambos tratamientos son equivalentes en cuanto a mecanismo de acción, denominados en literatura como inmunoterapia anti PD-1. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda electrónica de publicaciones diseñadas en inglés y español. Los tipos de estudios buscados fueron ensayos clínicos fase II y III, revisiones sistemáticas, metanálisis y estudios de costo- efectividad. La búsqueda se llevó a cabo en las siguientes bases: PubMed, Tripdatabase, Epistemonikos; búsquedas manuales en NICE, AHR, SIGN, SMC, así como en Google. Se realizó una búsqueda bibliográfica sistemática en forma independiente por distintos miembros del Instituto Nacional del Cáncer. Se consultaron fuentes primarias (trabajos randomizados y controlados) y secundarias (Revisiones sistemáticas y metanálisis realizados bajo una metodología clara, evaluaciones de tecnologías sanitarias y estudios fármaco- económicos). Se sintetizó dicha información y se la analizó. CONSIDERACIONES DE COSTOS: Si bien Informes publicados por The National Institute for Health and Care Excellence (NICE) y Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), mencionan la misma recomendación de indicaciones dirigida a 3 grupos específicos: 1 - Adultos con linfoma de Hodgkin clásico recaído o refractario después de ASCT y brentuximab vedotin, cuando se usa brentuximab vedotin como rescate para permitir un trasplante autólogo de células hematopoyéticas. 2- Adultos con linfoma de Hodgkin clásico recaído o refractario después de ASCT y brentuximab vedotin, cuando se usa brentuximab vedotin como rescate para permitir un trasplante alogénico de células madre (después del fracaso de ASCT). 3- Adultos con linfoma de Hodgkin clásico recaído o refractario tanto a ASCT como Brentuximab Vedotina independiente del orden de exposición. CONCLUSIONES: El tratamiento con anti PD-1 en monoterapia constituye una opción terapéutica más en pacientes adultos con LHc que han fracasado a al menos 3 líneas de tratamiento previo, que incluya Brentuximab Vedotina y ASCT. La evidencia recolectada aporta datos sobre la actividad de estas moléculas en términos de tasa de respuesta, reportando tasas de remisión completa entre el 6-20% aproximadamente. La TRO reportada con Pembrolizumab es 72,5% (RC 21,7% y RP 50,8%) vs. Nivolumab 66% (RC 6% y RP 60%). Ya que hay ausencia de comparaciones directas, y teniendo en cuenta que existen diferencias en las características de la población incluida entre los ensayos, no se pueden establecer conclusiones sobre la posible superioridad de uno u otro fármaco en base a las tasas de respuesta. El impacto en la supervivencia se considera, al momento, incierto dado que no se cuenta con datos maduros. El beneficio observado en porcentaje de SG al año deberá confirmarse con un seguimiento mayor para sacar conclusiones definitivas. Puede concluirse además que el perfil de toxicidad es favorable, acorde a lo reportado previamente con experiencia de uso de estos fármacos en otras indicaciones. Podría observarse un impacto positivo en la calidad de vida acorde con valores y preferencias de pacientes. Situación similar ocurre con la indicación de Pembrolizumab para pacientes con linfoma no Hodgkin LDCGBPM recaídos o refractarios a dos o más líneas de tratamiento en la que contamos con un solo estudio disponible y únicamente con resultados favorables de TRO (41% especialmente en aquellos con PD-L1 positivo). La calidad global de la evidencia disponible es considerada baja, proveniente de ensayos fase dos de una sola rama no comparados.

Terapia anti PD1-PD-L1 en carcinoma urotelial de vejiga: revisión rápida / Anti PD1-PD-L1 therapy in urothelial bladder carcinoma: quick review

INTRODUCCIÓN.: De acuerdo a datos publicados por GLOBOCAN IARC1, el carcinoma urotelial de vejiga ocupa el noveno lugar en incidencia, con 3.631nuevos casos y 1.599 muertes al año. La mayoría de los casos (85%), se presentan como enfermedad localizada, pasible de tratamentos locales (RTU, tratamiento con BCG o quimioterapia intravesical, o cirugía, y en algunos casos radio y quimioterapia). La supervivencia de estos pacientes a 5 años supera el 70%. Cerca de la mitad de los pacientes con enfermedad localizada de inicio, pueden presentar recaídas de la enfermedad, de las cuales cerca de un 30% son locales y la mayoría es a distancia. En el caso de la presentación de la enfermedad localmente avanzada o regional (compromiso de ganglios regionales), que comprende un 7% de los casos o metastásica (compromiso de órganos a distancia) comprende el %5 de los casos, la supervivencia es considerablemente menor (supervivencia a 5 años de 35% en el caso de enfermedad regional y un 5% en la enfermedad metastásica). El carcinoma urotelial metastásico es tratado usualmente con quimioterapia (doblete) basado em platino, considerado el estándar de cuidado. La mediana de supervivencia es de 9-15 meses con uma sobrevida global a 5 años de un 15% y la sobrevida libre de progresión un 10% a 5 años. La mayoría de los pacientes progresan a estas combinaciones de quimioterapia, teniendo disponibles agentes em monoterapia como taxanos y vinflunina con menor eficacia (mediana de SV 5-7 meses). Dentro de los pacientes candidatos a recibir quimioterapia, más de un 50% serán inelegibles a un esquema basado en platino. OBJETIVO: Efectuar una revisión rápida de la evidencia disponible sobre el uso de fármacos inhibidores de punto de control inmunológico (anti PD1 y anti PDL1) en el tratamiento de primera y segunda línea en pacientes con diagnóstico de carcinoma urotelial de vejiga. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda electrónica de publicaciones dirigida a los idiomas inglés y español. La franja de tiempo para la búsqueda fue hasta 05/2019 inclusive. Los tipos de estudios buscados fueron ensayos clínicos randomizados, revisiones sistemáticas, metanálisis y estudios de costo- efectividad. La búsqueda se llevó a cabo en las siguientes bases: PubMed y búsquedas manuales en NICE, AHR, SIGN, SMC, HTA de NIHR, CIGNA, AETNA así como en Google (ASCO, ESMO, NCCN), CADTH. Se realizó una búsqueda bibliográfica sistemática en forma independiente por distintos miembros del Instituto Nacional del Cáncer. Se consultaron fuentes primarias (trabajos randomizados y controlados) y secundarias (Revisiones sistemáticas y metanálisis realizados bajo una metodología clara, evaluaciones de tecnologías sanitarias y estudios fármaco-económicos). Se sintetizó dicha información y se la analizó. En aquellos casos donde hubo desacuerdos, las diferencias se resolvieron por consenso entre los revisores. TECNOLOGÍAS: Pembrolizumab (Keytruda) es un anticuerpo monoclonal humanizado (IgG4/isotipo kappa con una alteración de la secuencia estabilizadora en la región Fc) frente a la muerte celular programada-1 (PD-1), producido en células de ovario de hámster chino mediante tecnología de ADN recombinante. CONCLUSIONES: En la presente revisión, se analizó la evidencia disponible en el uso de Pembrolizumab, Nivolumab y Atezolizumab en carcinoma urotelial metastásico. • Con respecto a la población no expuesta a terapias previas, consideradas inelegibles a terapia con cisplatino, se identificaron dos ensayos clínicos: Keynote 057 (evaluando Pembrolizumab) e IMvigor 210 (evaluando Atezolizumab). Ambos ensayos clínicos fueron de fase 2, abiertos y de una sola rama. El desenlace primario evaluado en ambos fue tasa de respuesta, en donde se objetiva beneficio con estas terapias: 24% para Pembrolizumab (estableciendo beneficio con punto de corte de marcación de PDL1 en >10%) y 23% con Atezolizumab. El perfil de seguridad es acorde a lo reportado previamente, como tratamientos bien tolerados. Al no reportar datos de supervivencia, se puede concluir que en este contexto estas terapias aportarían un beneficio únicamente en la tasa de respuesta y el impacto en supervivencia es En pacientes que han recibido tratamiento previo con platino para enfermedad metastasica o progresion dentro de los 12 meses de recibir tratamiento neoadyuvante o adyuvante, se cuenta con datos de eficacia para el uso tanto de Pembrolizumab, Atezolizumab como Nivolumab. En el caso de Pembrolizumab y Atezolizumab, se dispone de ECA fase 3 comparados con QT (agentes activos de segunda línea, considerados comparadores validos), respectivamente Keynote 045 e IMvigor 211. Para el caso de Nivolumab, el nivel de evidencia es menor (ensayo fase 2 abierto, Checkmate 275). Se ha evidenciado un beneficio en SVG en el tratamiento con Pembrolizumab comparado con QT, con una diferencia absoluta de 2.9 meses y disminución del riesgo de muerte de 27%. No hubo diferencias significativas en SLP. La tasa de respuesta también favorece la rama experimental (21% vs 11%). La certeza en la evidencia es moderada. En el caso de Atezolizumab, dicho ensayo clínico no demostró impacto en la supervivencia. Por su parte, Nivolumab demostró una tasa de respuesta similar a los otros agentes y una mediana de supervivencia de 8.7 meses. La calidad de la evidencia es menor al tratarse de un ensayo no controlado abierto. El perfil de seguridad es acorde a lo reportado previamente, como tratamientos bien tolerados. incierto. El beneficio en la calidad de vida no está esclarecido. Globalmente, la calidad de la evidencia se considera de moderada a baja dado por el riesgo de sesgo en el diseño de estos estudios.

Eficacia y seguridad de nivolumab en el tratamiento del cáncer de cabeza y cuello recurrente, metastásico y con progresión luego de al menos tres líneas de quimioterapia / Efficacy and safety of nivolumab in the treatment of recurrent head and neck cancer, metastatic and with progression after at least three lines of chemotherapy

INTRODUCCIÓN: El objetivo del presente dictamen es la evaluación de la evidencia disponible respecto a la eficacia y seguridad de nivolumab en comparación al mejor tratamiento de soporte, en pacientes adultos con cáncer de cabeza y cuello (CCC) recurrente, metastásico y con progresión luego de al menos tres líneas de quimioterapia. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: Nivolumab es un anticuerpo monoclonal de tipo inmunoglobulina G4 humana que se une al receptor de muerte programada 1 (PD-1) y bloquea su interacción con las proteínas: PD-L1 y PD-L2 localizados en los linfocitos T. De esta manera se previene que se inactiven los linfocitos T (causado por la unión de las proteínas PD-L a los receptores). METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda sistemática de la literatura sobre la eficacia y seguridad de nivolumab comparado con mejor terapia de soporte, en el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de cabeza y cuello recurrente, metastásico con progresión luego de al menos tres líneas de quimioterapia. La búsqueda se inició revisando la información sobre el uso del medicamento de acuerdo con entidades reguladoras como la Food and Drug Administration (FDA), la European Medicines Agency (EMA) y la Dirección General de Medicamentos y Drogas (DIGEMID). Posteriormente, se revisaron las bases de datos de PubMed, TRIPDATABASE y www.clinicaltrials.gov. Adicionalmente, se realizó una búsqueda de evaluación de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud en general como The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), la Haute Autorité de santé (HAS) y la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH). RESULTADOS: No se identificaron estudios que hayan evaluado a la población descrita en la pregunta PICO de este dictamen. Por ello, se ha incluido evidencia indirecta a fin de evaluar su idoneidad para ser generalizada, o es relevante para la población objetivo de este dictamen. Así, se incluyeron tres guías de práctica clínica (GPC), una evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y el ensayo clínico aleatorizado (ECA) en el que se basaron estos documentos. Como se ha descrito en dictámenes previos, los estudios que se terminan precozmente (estudio truncado), es decir sin haber obtenido el número de eventos necesarios calculado, como es en el caso del estudio Ferris et al., tienden a sobrestimar el efecto. Esta sobreestimación fue estudiada en una revisión sistemática (RS) que mostró que los ensayos truncados sobreestimaban alrededor del 29 % del efecto de un ensayo no truncado. Considerando lo mencionado en líneas anteriores, el valor del riesgo relativo de muerte con nivolumab, que correspondería a un ECA no truncado, seria no significativo (RR no truncado: 1.11 intervalo de confianza (IC) al 95 %: 0.94 -1.30). CONCLUSIONES: La principal evidencia de nivolumab en pacientes con CCC-CE recurrente y metastásico con QT previa, proviene de un ECA de fase III y abierto, que mostró una modesta ganancia en la SG de 2.4 meses respecto al tratamiento de elección del investigador (docetaxel, cetuximab y metotrexato), y sin cambio claro en la calidad de vida. Pero, el estimado del efecto no cuenta con suficiente solidez debido a que su estimación se basó en un análisis interino (>70 % de eventos observados), es decir de un estudio truncado, el cual tiene alto riesgo de sobreestimar los efectos. Además, el intervalo de confianza del riesgo de muerte es amplio, con un valor extremo superior marginal cercano al valor de no diferencia (HR 0.7, IC 95 % 0.51 - 0.96; p=0.01). Es incierta la generalización de los resultados del ensayo de Ferris et al., a la población de interés de la pregunta PICO de este dictamen. El estudio de Ferris et al., incluyó mayoritariamente a pacientes que habían progresado a QT basada en platinos y solo la quinta parte de ellos tenía historia de al menos tres líneas de tratamiento previos. Las dos terceras partes de los pacientes habían recibido previamente cetuximab, y se usó como comparador a docetaxel, un medicamento que los pacientes de interés de este dictamen ya lo habían recibido. Los pacientes incluidos en el único estudio disponible no son representativos de la población de interés. La recomendación a favor que hizo NICE del uso de nivolumab en pacientes con CCC con progresión a QT en base a platinos requirió la aplicación de consecutivos arreglos comerciales con el fabricante que incluyeron el descuento en su precio, y en la limitación de su uso hasta los dos años. Respecto a la evaluación de la calidad de vida en el estudio de Ferris et al., 2016, no hubo datos utilizables en todos los puntos finales, debido a la alta proporción de pacientes que no respondieron a los cuestionarios (inferior al 60 %). Quedando incierto el efecto del tratamiento con nivolumab en la calidad de vida después de progresar tempranamente a la QT basada en platinos. Respecto al perfil de toxicidad de nivolumab, se observaron similares pero altas tasas de EA serios (53.8% en el brazo de nivolumab y 59.4% en el del tratamiento de elección del investigador). Nivolumab se asoció mayormente con afecciones inmunológicamente mediadas como neumonitis, hipofisitis, hipotiroidismo e insuficiencia adreno-cortical, mientras que los comparadores se asociaron con mayores EA gastrointestinales. Una reciente publicación del estudio CheckMate 141 (Ferris et al 2018) carece de rigor metodológico en los análisis presentados, por lo que no es posible hacer inferencias de la eficacia relativa y daño de nivolumab. Así, este reporte no contribuye con evidencia nueva que permita cambiar las observaciones hechas al estudio de CheckMate 141 en el reporte de Ferris et al 2016. La evidencia disponible respecto al nivolumab es inadecuada para resolver la pregunta PICO de este dictamen. El diseño del estudio no permite derivar de manera apropiada los efectos, y crea incertidumbres respecto a su eficacia relativa al mejor tratamiento de soporte en los pacientes adultos con CCC recurrente, metastásico y con progresión luego de al menos tres líneas de quimioterapia. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación- IETSI no aprueba el uso de nivolumab como tratamiento de pacientes adultos con CCC recurrente, metastásico y con progresión luego de al menos tres líneas de quimioterapia.